21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 新冠抗病毒小分子口服药物，因其可快速量产、可及性强、性价比高等优势，成为新冠疫情中最寄予厚望的治疗手段。 目前，全球有两款新冠口服药获批上市，为默沙东的molnupiravir和辉瑞的paxlovid，国内尚未有自主研发的新冠口服药获批。
4月6日，开拓药业公布其自主研发的新冠口服药普克鲁胺治疗轻中症的全球多中心iii期临床试验（nct04870606）最终分析结果。数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者（主要受delta和omicron变异株感染）的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率，具有统计学显著性。同时，普克鲁胺可以显著降低新冠病毒载量，改善相关新冠症状。普克鲁胺用药的安全性也进一步得到验证（适用于18岁以上成年男女）。
受此消息影响，今日开拓药业港股开盘股价暴涨，2分钟涨幅一度超过200%。截至午间收盘，开拓药业涨幅依然超过140%。
普克鲁胺可有效降低住院/死亡率
据21世纪经济报道记者不完全统计，国内布局新冠口服小分子药物的企业主要有开拓药业、君实生物/旺山旺水、真实生物、先声药业以及广生堂药业、歌礼制药等。其中，君实生物/旺山旺水新冠口服药物vv116此前已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权；真实生物阿兹夫定目前正在中国、巴西、俄罗斯开展iii期临床试验。
从临床进展来看，国内企业研发新冠口服小分子药物进展最快的是开拓药业。早在2021年7月16日，开拓药业就宣布，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部(mspbs)授予普克鲁胺紧急使用授权(eua)，用于新冠住院患者的治疗。不过，随后普克鲁胺在美国进行的一项三期临床试验遭遇重挫。2021年12月27日，开拓药业发布公告，公布在研新冠治疗药物普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者iii期临床试验的进展，称根据348例新冠患者的中期分析数据显示，由于事件数较少未达到统计学显著性，公司计划调整临床试验方案进行患者招募工作。
随后，开拓药业再次公布研发进展。2月11日，开拓药业发布公告称，普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心iii期临床试验（nct04869228）已在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。
不同于现有的新冠口服药物的作用机制，开拓药业的普克鲁胺是一款ace2和tmprss2降解剂，其对新冠感染的整个周期（包括早期和中后期）均有很好的疗效。根据此次发布的一项随机、双盲、安慰剂对照（1:1）、全球多中心的iii期注册性临床试验，在纳入733名轻中症新冠患者（其中727名来自美国），每日口服一次200mg普克鲁胺或者安慰剂，连续用药14天，两组均给予标准治疗后，入组的受试者首次出现新冠症状不超过五天，无论是否伴有风险因素，以及不排除接种过新冠疫苗的受试者入组。
该试验的研究终点包括截至第28天未发生住院≥24小时或因外周血氧饱和度（spo2）≤93%而吸氧≥24小时或死亡的受试者百分比；28天内受试者住院或因外周血氧饱和度≤93%导致吸氧≥24小时或死亡的发生率；基线至第28天病毒载量变化以及安全性评估等。
具体来说，在疗效数据方面，普克鲁胺可有效降低新冠患者住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率。同时，普克鲁胺可以显著降低新冠病毒载量，改善相关新冠症状。
在安全性数据方面，普克鲁胺用药的安全性也进一步得到验证（适用于18岁以上成年男女）。整个试验过程中，不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%，其中大部分为轻度，最常见的不良事件为眩晕（对照组及普克鲁胺组均为1.1%），其余任何一种不良事件发生率均<1%。研究中未发生任何严重不良事件。
开拓药业自己主导的这一iii期临床试验数据也再次验证了此前公布的普克鲁胺在巴西由研究者发起的试验结果。针对这一结果，开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之表示，接下来将积极推进向中国、美国及其他国家和地区的国家药物监督机构申请紧急用药eua许可。
至于普克鲁胺的后续产能规划，开拓药业在2021全年业绩报告中提到，商业化产能储备大幅提升，目前具备普克鲁胺100万人份/月产能，今年底达到5000万人份/年产能。
国产新冠口服药备受关注
除了开拓药业，君实生物方面也在加速推进新冠抗病毒口服药的临床进展。
君实生物方面对21世纪经济报道记者表示，自2020年疫情暴发之初，君实生物利用自有的研发和产业化平台迅速反应，投入抗疫药物的开发工作，积极承担作为本土创新药企的社会责任。目前，公司已形成由多款抗新冠病毒中和抗体药物与小分子口服药物组成的研发管线。
其中，vv116是一款口服核苷类药物，可抑制sars-cov-2复制。临床前药效学研究显示，vv116在体外对新冠病毒原始株和已知突变株（阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎）都表现出显著的抗病毒作用；在小鼠模型上，低剂量的vv116就可将肺部病毒滴度降低至检测限以下，可显著改善肺组织病理变化，表现出较强的抗病毒功效；同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。
vv116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。2021年12月，vv116在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度covid-19患者的治疗。
君实生物方面表示，公司与旺山旺水已在中国健康受试者中完成了3项评估vv116安全性、耐受性、药代动力学特征的i期研究。vv116表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速，相关结果发表在药学领域知名期刊acta pharmacologica sinica。目前，vv116已进入国际多中心iii期临床阶段。一项针对轻中度covid-19患者的ii/iii期研究，以及一项针对中重度covid-19患者的iii期研究正在开展中。
在君实生物发力之际，歌礼制药也于3月15日公布了其抗新型冠状病毒肺炎口服双前药 asc10的最新业务进展。公司表示，基于系列优化措施，asc10的生产成本显著下降，这对抗新冠药物的可及性至关重要。据21世纪经济报道记者获悉，asc10是歌礼完全自主研发的候选药物，计划于2022年上半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。asc11将与已上市的利托那韦口服片剂联用治疗新型冠状病毒感染。计划于2022年下半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。
此外，近日，先声药业也公布新冠口服药最新进展称，集团3cl口服小分子候选药物已获国家药品监督管理批准进行临床试验。
“新冠疫苗 特效药”被认为是终结疫情全球大流行的最佳的防治组合手段。目前，新冠疫苗已经在全球取得巨大成功并发挥巨大作用，而新冠口服药尚待投入大规模应用。后续，随着新冠口服药布局者进展不断加速，全球新冠口服药物市场将迎新一轮竞速战。